含苯環(huán)結構的化合物都致癌？

假如分子有意識，那苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、多巴胺、某些維生素、甲狀腺素等等一定會感到自己的處境很尷尬。還有無數(shù)救死扶傷的藥物，比如常見的阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬、苯佐卡因、阿莫西林等等，它們大概會拒絕提供服務吧。

物質(zhì)是中立的。苯環(huán)結構是自然界能量最低法則的產(chǎn)物，六個平面碳豎起各自的p軌道，互相交織，六個電子在連綿一片的大π鍵中自由打轉(zhuǎn)，實現(xiàn)了原子層面的共產(chǎn)主義。

孤枝易折，綁在一起的弓箭則不容易斷，面對外界硬要拆散化學鍵的家伙，苯環(huán)就比單獨的雙鍵穩(wěn)健地多。也正因為如此，苯環(huán)結構在天然物中廣泛存在。比如木質(zhì)素，曾經(jīng)一度因為化學性質(zhì)穩(wěn)定差點滅了地球的碳循環(huán)，直到有個聰明的真菌想出辦法降解了木質(zhì)素，才演變成我們熟悉的世界。

所以苯環(huán)是如何被污名化的呢？

因為苯它確實致癌呀！

只不過兇手另有其人，這就要說到細胞色素P450。

生命體拆化學鍵的本領是一定要有的，不然也沒法利用外來物質(zhì)進行新陳代謝。而作為高等生物，自然也演化出徒手拆自然界中穩(wěn)定結構的本事，其中就有聲名顯赫的細胞色素P450家族，把進入人體的認識的、和不認識的脂溶性物質(zhì)能掰斷的化學鍵先掰斷，再硬塞進一個氧原子。

所以苯進入人體后，一經(jīng)加工成了環(huán)氧苯。穩(wěn)定的芳香結構被打破，環(huán)氧苯非常不安分，來回和氧雜環(huán)庚三烯變換。

為了消滅這些高活性的不安定因素，接著又發(fā)生了三種途徑的代謝，變成了苯巰基尿酸、苯酚類、苯醌類、已二烯二酸、葡萄糖苷酸或硫酸鹽結合物等物質(zhì)。

而苯的這些代謝產(chǎn)物，其中有一些可以與DNA發(fā)生共價結合，形成DNA加合物，還有一些可能轉(zhuǎn)化成自由基的形式引起DNA斷裂。凡此種種，都會影響細胞功能導致腫瘤的發(fā)生。

既然苯是起因（間接致癌物），苯的代謝產(chǎn)物是兇手，細胞色素是幫兇，那為了掐滅癌癥的可能性，必須想點對策才行。細胞色素當然是選擇原諒它啊，不然還能怎樣？╮(╯▽╰)╭人家平日幫你解毒，只不過這次老司機翻車造了一回毒。

那如果在苯上引入一些基團，比如甲苯或苯胺，毒性會小些嗎？

與苯在人體中氧化反應不同，甲苯的氧化反應大多發(fā)生在甲基上，能被迅速氧化成苯甲酸，然后與肝臟中的甘氨酸縮合，以馬尿酸的形式排出體外。同理，曾幾度造成社會恐慌的PX（對二甲苯）也是低毒性的，在人體內(nèi)最終代謝成甲基馬尿酸排出。

僅僅添加了一個甲基，甲苯與苯這兩種結構十分類似的化合物，在生理活性上表現(xiàn)出了巨大的差異。甲苯的氧化直接避免了生成致癌的中間體，因此在現(xiàn)代化學實驗室，幾乎都用甲苯代替苯作為溶劑，以減少對研究人員的傷害。

苯胺和甲苯一樣，氧化發(fā)生在氨基上，生成苯基羥胺。苯基羥胺雖然不像環(huán)氧苯那么不老實，但也是個禍害：它能導致中毒性高鐵血紅蛋白血癥，使血紅蛋白無法攜氧，機體缺氧溶血，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的損傷。此外，苯基羥胺也能通過硝基苯在體內(nèi)的還原反應生成。

在苯環(huán)結構被污名化的過程中，多環(huán)芳香烴也是一個重要推手。

多環(huán)（稠環(huán)）芳香物指的是分子中含有兩個或兩個以上并環(huán)苯環(huán)結構的烴類化合物，并且不包含任何雜原子和取代基，是最早被認識的化學致癌物。早在1775年英國外科醫(yī)生Pott就提出打掃煙囪的童工，成年后多發(fā)陰囊癌，其原因就是燃煤煙塵顆粒穿過衣服擦入陰囊皮膚所致，實際上就是煤炱中的多環(huán)芳香烴所致。多環(huán)芳香烴存在于煤和焦油沉積物中，也能通過有機物質(zhì)的不完全燃燒產(chǎn)生（例如在發(fā)動機和焚化爐中，當森林火災中的生物質(zhì)燃燒時等）。例如，由含碳燃料例如木柴、木碳、油脂和煙草的不完全燃燒所產(chǎn)生，也存在于烤焦的肉類中。

然而或許讓你出乎意料的是相當一部分多環(huán)芳烴并不致癌，比如最簡單的萘、蒽和菲。與苯和甲苯的例子不同的是，它們的衍生物反而通常具有高致癌性。

以菲為例，它的反應位點主要在9和10位上，其雙鍵也相對活潑。當菲環(huán)上引入供電子基團時（比如甲基），那些自由打轉(zhuǎn)的電子被擠去9和10位上，致使這兩個碳周圍的電子云密度升高，這也意味著9、10位雙鍵更加被激活，使得菲的衍生物在體內(nèi)極易被氧化成致癌的環(huán)氧化物。

在對不帶取代基的多環(huán)芳烴的毒理學研究中，其中最富盛名的當屬苯并[a]芘。它從18世紀以來，便發(fā)現(xiàn)與許多癌癥有關。苯并[a]芘進入人體后，一部分會隨著排泄物排除體外，而另一部分會經(jīng)肝、肺細胞內(nèi)的酶轉(zhuǎn)化為數(shù)十種代謝產(chǎn)物，其中二羥環(huán)氧苯并芘能與DNA共價結合，是產(chǎn)生高致癌性的罪魁禍首。

據(jù)說煙草燃燒的煙霧中含有7000多種已知的化學物質(zhì)，一包煙大約含有0.32μg 的苯并芘，除此之外，一氧化碳、重金屬、有機農(nóng)藥也是危害健康的殺手。

隨著合成化學的發(fā)展和越來越多的生理機制被闡明，科學家和研發(fā)人員總結出了一大套構效關系。比如從代謝的角度看，給目標分子引入一個甲基的行為，除了上述提到的被代替氧化和提升反應活性以外，還有可能會發(fā)生脫落遷移變成烷化劑，或者保護一些過于活潑官能團增加其代謝穩(wěn)定性。

這些行為和分子本身一樣，都是中立的，好壞取決于修飾底物的目的。比如烷化劑會導致健康細胞的DNA突變引發(fā)癌癥，而對癌細胞而言，烷化劑又能起到抑制作用。曾在二戰(zhàn)用作化學武器的氮芥類物質(zhì)就經(jīng)過結構修飾成了化療藥物。

藥物化學/毒理學是高度復雜精細的學科，然而即使總結出了各種規(guī)律，分子仍是作為一個不可分割整體在研究，無法抽離出單獨的一部分評價。失之毫厘，差之千里，苯致癌的鍋，含苯環(huán)的物質(zhì)不背。